Imaginemos lo que debió sentirse ser el padre de un niño que se enfermaba de diabetes antes del descubrimiento de la insulina. Por lo general, los niños empezaban a sentirse cansados y eran incapaces de concentrarse en la escuela; luego venían los síntomas más extraños, como constantes ganas de orinar, una sed irrefrenable y una drástica pérdida de peso no obstante una ingesta considerable de comida. Si usted llevaba a un niño con estos síntomas al doctor, digamos, en la década de los veinte, se le podía hacer una prueba de orina y, si los niveles de glucosa salían altos, su hijo era diagnosticado con diabetes, una condición fatídica con la que poco podía hacerse. Vería a su hijo consumirse en una agonizante racha de semanas o meses, soportando el único tratamiento disponible: una dieta famélica que podía retrasar pero no detener lo inevitable.
Tampoco es difícil imaginar lo que sintieron los padres de niños diabéticos en octubre de 1922 cuando leyeron un artículo en The New York Times titulado “Suero ayuda a luchar contra la diabetes”. El subtítulo aseguraba: “Los estragos de la enfermedad son controlados por la insulina descubierta por médicos canadienses”. Un párrafo al final del texto describía los efectos de este nuevo tratamiento:
Un niño de 12 años en etapa extrema de la enfermedad se liberó del exceso de azúcar a las 24 horas de ser tratado con insulina [y] ha continuado así aunque su dieta ha sido incrementada casi hasta niveles normales. El chico está recuperando peso a un ritmo de media libra diaria y prácticamente está llevando una vida activa, como la de cualquier otro chico.
El artículo agregaba que “los resultados en otros casos han sido igual de sorprendentes”.
Los cuatro “médicos canadienses” que realizaron el descubrimiento habían empezado su investigación hacía poco más de un año y habían logrado aislar un nuevo medicamento, una hormona purificada del páncreas de las vacas que pronto estaría disponible para pacientes diabéticos en todo el mundo. Las noticias sobre el descubrimiento fueron celebradas en todos lados, incluyendo el comité del Nobel, que le otorgó el de medicina a dos de los médicos canadienses poco después de que publicaran sus resultados. La terapia con insulina era el primer tratamiento que, de forma rápida y consistente, lograba rescatar a pacientes moribundos y devolverlos a un estado saludable. Aún hoy se le considera uno de los más grandes avances en la historia de la medicina: salvaría millones de vidas.
No resulta tan fácil entender la reacción que Israel Kleiner, decano del Colegio Homeopático de Nueva York, habría tenido ante el artículo del Times, pero seguramente lo hizo con sentimientos encontrados. Por una parte, debió sentirse emocionado al saber que al fin existía un tratamiento que le salvaría la vida a los desesperados pacientes de una enfermedad que llevaba estudiando durante años. Pero también debió pensar que, si las circunstancias hubiesen sido diferentes, quizá habría sido él quien descubriera la cura y quizá lo hubiese logrado años antes.
Ilustraciones: Kathia Recio
En 1913 y 1914, estudios preliminares realizados por Kleiner sugerían la existencia de una hormona pancreática que podía reducir la glucosa en la sangre, y se pasó los siguientes cinco años tratando de demostrarlo. Pero en 1919, tras escribir el informe definitivo que explicaba que la hormona podía tratar la diabetes en animales, Kleiner desapareció del mundo de la investigación científica. El misterio de por qué sucedió me ha intrigado desde la primera vez que lo escuché.
Hace diez años, cuando leí El descubrimiento de la insulina de Michael Bliss, me topé con una referencia a Kleiner y su poco conocido trabajo, que llevó a cabo en el entonces Instituto Rockefeller para la Investigación Médica de Nueva York. Como profesor de la versión actual de ese instituto, la Universidad Rockefeller, y dado mi propio interés en la investigación hormonal, de inmediato quise saber más sobre Kleiner y su historia. (Mi laboratorio identificó otra hormona en 1994, la leptina, que regula el peso y el metabolismo). Llamé a Bliss y me dijo que siempre había sentido curiosidad por la historia de Kleiner y que si seguía investigando, le contara mis hallazgos.
Así que me embarqué en una odisea personal para entender las fuerzas que habían moldeado y limitado a Kleiner. Conforme fui ensamblando las piezas de esta historia a lo largo de los años me resultó claro que varios factores condujeron a su desaparición.1 El primero fue la Gran Guerra que terminó hace cien años; ciertamente el retraso en el descubrimiento de la insulina bien puede considerarse uno de los costos ocultos de la Primera Guerra Mundial. Pero hubo otras fuerzas en marcha, pequeñas y grandes, que tienen que ver con la personalidad de Kleiner y de sus colegas, y también con la transformación global de la ciencia y la medicina.
Kleiner, un investigador que se perdió de un gran descubrimiento, no es el tipo de persona sobre la que se escriben historias. Pero entender qué fue lo que frustró su proyecto nos ofrece una perspectiva sobre la naturaleza de los descubrimientos, perspectiva muy relevante para entender los retos y oportunidades que enfrenta la ciencia hoy.
No se sabe mucho sobre la vida personal de Kleiner, ciertamente sabemos menos que sobre la de los cuatro canadienses que lo sucedieron. Sus nietos, Andrew y Kage Glantz, ambos en sus sesenta y tantos ahora, lo recuerdan como un hombre gentil de voz suave, y Kage lo describe como “la persona más tranquila del mundo”. Sin duda se le percibe así en sus cartas y en los pocos testimonios de sus contemporáneos.
Nieto de judíos inmigrantes, Kleiner creció en New Haven, Connecticut, donde su padre abrió una sastrería en la que esperaba que su hijo trabajara. Israel, sin embargo, era un estudiante prometedor, y en vez de ayudar a su padre se inscribió en Yale. Seducido por la bioquímica y la ciencia del metabolismo, siguió estudiando ambas disciplinas como graduado de la universidad, investigando el metabolismo de la glucosa y de otros nutrientes bajo la tutela de Lafayette Mendel, pionero en la ciencia de la nutrición.
Kleiner recibió su doctorado en 1909 y un año después lo contrató el laboratorio del prominente fisiólogo Samuel Meltzer en el Instituto Rockefeller. El nombramiento supuso una oportunidad extraordinaria para él. El instituto fue fundado en 1901 por John D. Rockefeller en colaboración con el gran médico y bacteriólogo William Welch, más tarde conocido como “el decano de la medicina estadunidense”. Fue una de las primeras instituciones en Estados Unidos enfocadas en la investigación biomédica y, en una época donde no existía el apoyo del gobierno, era uno de los pocos lugares que dotaban a los científicos con suficientes fondos para la investigación. Para 1910, cuando Kleiner entró, ya era conocido como uno de los centros de investigación más importantes del mundo.
El primer director del instituto, Simon Flexner, había convocado a un grupo estelar de científicos de todo el mundo para ocuparse de los grandes desafíos médicos de la época y les otorgó los recursos necesarios y con mínima supervisión directa. Alexis Carrel era un francés pionero en métodos quirúrgicos que se convertiría en el primer científico de América en recibir el Premio Nobel. Phoebus Levene, un bioquímico lituano, estudió la estructura del ADN. Hideyo Noguchi, un bacteriólogo japonés, identificó el organismo que causaba la sífilis. Rufus Cole, experto en el diagnóstico y tratamiento de neumonía, fue puesto a cargo del Hospital Rockefeller, que se convirtió en el primer hospital enfocado en la investigación en el país. Y el nuevo supervisor de Kleiner, Meltzer, un médico nacido en Rusia y formado en Alemania, fue el inventor del llamado aparato de insuflación, uno de los primeros respiradores.
El contraste entre el Instituto Rockefeller y prácticamente cualquier otra institución médica en Estados Unidos apenas puede exagerarse. Antes de 1893, cuando Welch cofundó la Escuela de Medicina Johns Hopkins, centro orientado a la investigación y basado en el modelo europeo, la investigación biomédica prácticamente no existía en Estados Unidos, y la formación médica, en general, tenía muchas deficiencias. El año en que Kleiner llegó al instituto, el prominente maestro Abraham Flexner (el hermano de Simon), publicó un cáustico e influyente informe en el que condenaba la situación de la mayoría de las escuelas de medicina del país, incluyendo aquellas afiliadas a universidades, que en el mejor de los casos eran centros de negocios donde los doctores capturaban jóvenes que pagaban para aprender. El principal criterio de aceptación por lo general era simplemente que el candidato tuviera dinero; muchos de los aspirantes ni siquiera habían terminado la preparatoria.
La situación en Europa era muy distinta. Hasta el último tercio del siglo XIX la práctica de la medicina apenas había avanzado en el mundo desde los tiempos de Hipócrates. En 1860 Oliver Wendell Holmes Sr. lo resumía de esta forma: “Creo fervientemente que si toda la materia médica, como se dice ahora, pudiera hundirse en el fondo del mar, supondría un gran alivio para el hombre y una gran catástrofe para los peces”. Pero los gobiernos francés y alemán, al contrario del americano, habían invertido dinero en entrenar a las mejores mentes científicas de sus países en universidades e instituciones especializadas durante décadas. Y tan sólo unos años después de la declaración de Holmes, comenzó la revolución biomédica en Francia y Alemania.
La transformación más dramática se había dado en el diagnóstico, tratamiento y prevención de enfermedades contagiosas, que representaban por mucho la mayor causa de mortalidad. Desde hacía mucho estas enfermedades se explicaban a partir de la “teoría del miasma” (que culpaba a las toxinas en el aire) o mediante la vaga teoría de la “suciedad”. La teoría de los gérmenes no fue ampliamente aceptada sino hasta el último tercio del siglo XIX, cuando Louis Pasteur en Francia y Robert Koch en Alemania, ambos apoyados por generosos fondos gubernamentales, demostraron que los agentes patógenos de muchas enfermedades infecciosas eran organismos bacterianos que podían ser vistos y aislados en el microscopio. Estos descubrimientos fueron clave para elevar la expectativa de vida en el mundo desarrollado en más de diez años entre 1850 y 1900, y siguieron contribuyendo a una mejora sustancial en 1930, incluso antes de que los antibióticos estuvieran disponibles de manera general.
El Instituto Rockefeller, de cuya planta muchos se habían entrenado en Alemania y Francia, fue parte del esfuerzo para importar el conocimiento y la experiencia que se generaba al otro lado del Atlántico. Cuando Kleiner llegó la revolución médica estaba apenasen marcha y los investigadores andaban cazando descubrimientos en una amplia gama de campos. Meltzer, jefe del Departamento de Farmacología y Fisiología, quería descubrir el proceso básico que regula la función de los sistemas de los órganos y estaba supervisando una gran variedad de investigaciones fisiológicas. Mientras trabajaba con Mendel en Yale, Kleiner había estudiado cómo es que el cuerpo elimina la glucosa de la sangre, y contribuyó con esta línea de investigación en el laboratorio de Meltzer.
Aunque la diabetes no era tan preponderante entonces como ahora, antes del descubrimiento de la insulina había un aspecto particularmente grotesco que la incrustaba en el imaginario colectivo de forma tan vívida como otras enfermedades más desenfrenadas. La diabetes tipo 2, la más común entre adultos, asociada con la obesidad, era —y sigue siendo— generalmente fatal en el largo plazo, pero no ponía en riesgo la vida de forma inmediata. En lugar de conducir a una muerte rápida, provocaba serios problemas de salud a lo largo del tiempo, incluyendo padecimientos cardiacos y trastornos renales, en la vista y en los nervios periféricos. Pero la diabetes tipo 1, que suele afectar a los niños, es harina de otro costal. En esa forma de la enfermedad la metabolización de la glucosa resulta severamente dañada, hasta el punto en que el organismo comienza a quemar grasa de modo desenfrenado y provoca un hambre voraz, delgadez extrema y un aumento en los niveles de ácido en la sangre, conocido como cetoacidosis diabética. Sin el tratamiento adecuado esta condición provoca la muerte en poco tiempo, pero es un tiempo lo suficientemente largo como para no evitarles a los pacientes y a sus familias la pesadilla del sufrimiento y la decadencia del cuerpo.2
Kleiner pudo o no haber tenido en mente esos horrores cuando comenzó sus estudios, pero entonces la diabetes era entendida como un problema mayúsculo. Ambos tipos habían sido identificados desde la antigüedad, cuando los médicos se dieron cuenta de que las hormigas eran atraídas por la orina dulce de ciertos pacientes, muchos de los cuales se estaban consumiendo. Para el siglo XVIII se sabía que esa dulzura venía de la glucosa que no había sido propiamente metabolizada por el cuerpo. Pero más allá de eso, y del posterior descubrimiento de que la glucosa en la orina era consecuencia de los elevados niveles de glucosa en la sangre, muy pocos datos de valor fueron descubiertos durante siglos hasta 1889. Ese año el fisiólogo Oskar Minkowski, que trabajaba en la Universidad de Estrasburgo junto con su colega Joseph von Mering, descubrió por casualidad que si se le extirpaba el páncreas a un perro el animal se volvía diabético.3
El descubrimiento de Minkowski estableció que la diabetes era una enfermedad del páncreas, pero no explicaba cómo es que el órgano, cuando funcionaba adecuadamente, controlaba la glucosa en la sangre. Muchas explicaciones, por lo general exóticas, se habían formulado: el páncreas sano generaba una enzima que degradaba la glucosa, o la consumía; o removía un agente de la sangre que interfería con el uso de la glucosa; o, posiblemente, fabricaba una hormona (una especie de mensajero químico identificado hacía poco) que estimulaba el mecanismo de la glucosa y reducía por tanto sus niveles en la sangre. Muchos científicos suscribían esta teoría, pero aún causaba controversias, y hasta 1910 nadie había dado pruebas suficientes para demostrar que la diabetes era causada por una deficiencia pancreática. Fue esta proposición la que Kleiner, empujado por la curiosidad académica para conocer el mecanismo responsable de los niveles de glucosa elevados, comenzó a estudiar cuando se mudó al instituto.
Kleiner y Meltzer compararon por primera vez el destino de la glucosa tras ser inyectada en el torrente sanguíneo tanto en perros diabéticos como sanos. En 1913 descubrieron que, hora y media después de la inyección, la glucosa concentrada en la sangre del perro diabético era tres veces más alta que en la del espécimen sano. Luego demostraron que una inyección simultánea de un extracto del páncreas, elaborado a partir de la incubación de un extracto del tejido del órgano diluida en agua, podía prevenir el aumento anormal de glucosa en la sangre de un animal diabético. Meltzer presentó sus descubrimientos ante la Academia Nacional de las Ciencias en Washington y atrajo bastante atención cuando un titular de The New York Times anunciaba “Encuentran causa de diabetes; ahora buscan remedio”.
Los estudios del extracto pancreático involucraban pequeños grupos de animales, y se requerían pruebas en grupos más grandes para confirmarlos. Y, para convencer a los posibles escépticos de haber encontrado la tan codiciada hormona antidiabética, Kleiner debía mostrar que el extracto estaba bajando la glucosa en la sangre gracias a un incremento del metabolismo, lo que requería de métodos sofisticados que ya se estaban usando en Europa. En junio de 1914 realizó una serie de visitas a laboratorios de Alemania, Inglaterra y Dinamarca para conocer esos métodos cuando el archiduque Franz Ferdinand fue asesinado en Sarajevo. A finales de julio, con la guerra ya en el horizonte, el viaje de Kleiner fue interrumpido y él y su familia se dirigieron a París. Se instalaron en “un hotel tranquilo”, como luego declaró para el Brooklyn Daily Eagle, pero pronto se sintieron asediados: una escandalosa multitud entonaba cantos bélicos día y noche, y gente extraña les preguntaba constantemente de qué nacionalidad eran. “De pronto París se volvió tan peligroso que no pensamos en otra cosa sino en irnos”, declaró al periódico. “Si la gente de Berlín está igual de enloquecida por la guerra, me compadezco de la gente abandonada ahí”. Mientras esperaban su barco con destino a Nueva York en el pueblo de Cherburgo, los Kleiner escucharon a la gente estallar en vítores; se acababa de declarar la guerra.
El impacto de la guerra sobre el instituto fue mínimo al principio. Pero no había manera de rehuir las noticias de Europa y parte de la facultad se vio involucrada de una forma u otra. Alexis Carrel, el premio nobel, estaba en Francia cuando estalló la guerra y, con apoyo de los Rockefeller, se quedó a dirigir un hospital para atender soldados heridos. Meltzer, el director del laboratorio de Kleiner, dio una conferencia en 1915 donde decía que la guerra era “la muerte al por mayor” y convocaba a los médicos a tomar un papel central para subir los estándares morales. La respuesta fue tan positiva que publicó su discurso en diversas revistas especializadas y creó la Hermandad Médica para el Fomento de la Moral Internacional, organización antibélica que con el tiempo reuniría 16 000 afiliados, una considerable porción de la comunidad médica.
Woodrow Wilson también mantuvo, a su manera, una postura antibélica, que comprometía al país a mantenerse neutral. Pero tanto él como el resto del gobierno sabía, desde el principio que eso podía cambiar, y comenzaron a prepararse para esa posibilidad mucho antes de que Estados Unidos fuera parte del conflicto en 1917.
Había muchos preparativos que hacer. En 1914 el ejército estadunidense contaba con tan sólo 150 000 tropas, menos que Serbia o Bélgica. En 1916, cuando las tensiones con Alemania eran cada vez mayores, Wilson comenzó a trazar planes para reclutar jóvenes, política que con el tiempo movilizaría a más de 4.5 millones de soldados, a la mayoría de los cuales se les enviaba a campos de entrenamiento atiborrados.
Esta concentración planificada de grandes números de soldados en cuarteles reducidos suponía una seria preocupación para otro gran médico de su tiempo, William Gorgas, el cirujano jefe del Ejército. Luego de servir como oficial en jefe de Asuntos Sanitarios en La Habana ocupada en 1898 tras la guerra contra España, estaba muy al tanto del hecho de que muchos más soldados habían muerto a causa de enfermedades que en combate durante ese breve conflicto (los historiadores calculan que la proporción es de ocho a uno), lo mismo que había sucedido prácticamente en cualquier guerra anterior.
En ese momento las tareas de Gorgas incluían prevenir que las epidemias se esparcieran en los nuevos campos de entrenamiento y, más urgente aún, que se esparcieran de un campo a otro.4 Estaba decidido a que se tomaran severas medidas sanitarias en los cuarteles (y en el frente, si se llegaba a esa instancia) y a que los soldados se beneficiaran de los últimos avances en materia de diagnóstico y tratamiento de enfermedades infecciosas, sobre todo de un remedio desarrollado por Emil von Behring en Alemania, que empleaba un antisuero (un componente de la sangre de animales infectados con dosis bajas de bacterias que contiene anticuerpos) para tratar infecciones bacterianas.
Gorgas también fue responsable de la movilización masiva de personal médico y de decidir cómo debían capacitarse en ciertos tratamientos para salvar vidas. El Departamento Médico del Ejército necesitaría crecer de 800 a casi 25 000 médicos en una época donde sólo había en el país unos 140 000 doctores, la mayoría pobremente capacitados. Incluso se necesitarían muchas más enfermeras y suficientes hospitales para un total de 300 000 camas, así como un sistema para procurar y entregar provisiones médicas para un ejército de millones de soldados.
Sin embargo, como la apabullante prioridad del gobierno era movilizar y transportar a las tropas, había pocos fondos disponibles para el Departamento Médico. Y como tampoco había una estructura sanitaria gubernamental a la que Gorgas pudiera acudir (el pequeño Laboratorio de Higiene del gobierno estaba enfocado en desarrollar mejores tratamientos para combatir enfermedades venéreas) empezó a buscar apoyo en las pocas instituciones capaces de ayudarlo a abordar ese descomunal reto. Consciente de esa imperiosa necesidad, en 1917 Flexner sugirió la incorporación total del Instituto Rockefeller como base auxiliar del ejército. Cuando le presentaron la propuesta, Gorgas no lo dudó ni un segundo.
Incluso antes de ese año Flexner supervisaba los esfuerzos del instituto por proveer a los Aliados con antisueros para tratar meningitis, disentería y neumonía. Equipos de científicos aislaban y tipificaban diversas cadenas bacterianas para elaborar vacunas e inmunizar docenas de caballos y después cosechar cientos de litros de suero. Durante la carrera hacia la guerra, el instituto también comenzó a proveer a las tropas estadunidenses, y montó un “simulacro de hospital de guerra” en su campus, donde a doctores recién movilizados se les entrenaba en las técnicas más recientes de tratamiento de enfermedades bacterianas, en nuevos y revolucionarios métodos en la cura de heridas infectadas, en el uso del respirador de Meltzer y en el manejo de fracturas.
Otros científicos del instituto trabajaban en el desarrollo de métodos de almacenamiento de sangre, en la síntesis del barbitúrico sedativo y en otros compuestos químicos que antes se conseguían en Alemania; también buscaban formas de contrarrestar el gas venenoso y de elaborar pieles resistentes a las alimañas. El instituto convirtió vagones de tren en laboratorios móviles para utilizarse en los campamentos del ejército en todo el país, y casi todos sus doctores, convertidos en oficiales, viajaron a los campamentos en algún momento para contener brotes. El propio Flexner fue nombrado teniente coronel; Welch, general brigadier, e incluso Meltzer, que finalmente disolvió su hermandad médica cuando Estados Unidos entró a la guerra, sirvió como mayor.
Como tanto el entrenamiento como las investigaciones de Kleiner carecían de relación directa con la guerra, dejaron que continuara sus estudios sobre la disposición de glucosa en animales diabéticos en un rincón del laboratorio de Meltzer. Trabajaba metódicamente pero cada vez más aislado, mientras la cabeza del laboratorio consagraba su tiempo primero a la cruzada antibélica y luego al trabajo bélico, y la institución que lo rodeaba trataba de coordinar un esfuerzo monumental en torno a la guerra del que él aparentemente no formaba parte.
En un trabajo de 1916 firmado sólo por él —algo inhabitual en las investigaciones realizadas en laboratorios de esa envergadura— Kleiner reportó los resultados de un estudio más completo que el de 1914, con un mayor número de animales, y mostraba que la glucosa inyectada en la sangre de un perro sano se despejaba rápidamente. Tal extensión de su trabajo previo estaba diseñada para sentar las bases del paso definitivo en sus estudios sobre el destino de la glucosa en animales diabéticos y, el punto clave, del efecto del extracto pancreático en los mismos. Pero en 1917 la guerra también alcanzó a Kleiner: lo asignaron a Yale para cubrir la plaza docente de Mendel, que había sido llamado a filas.
Mucho tiempo después, Kleiner escribiría sobre este periodo con su característica templanza: “Mientras tanto, la Primera Guerra Mundial ha llegado para interferir con” su búsqueda de la hormona reguladora de la glucosa.
Kleiner no retomó su investigación sino hasta 1918. Tras el armisticio de noviembre, el instituto fue regresando a sus viejas rutinas y él pensó que volvería a trabajar de forma ininterrumpida. Pero Flexner tenía otros planes.
Hacia finales de 1918 Flexner persuadió a Meltzer, cuya salud estaba declinando (como resultado de una diabetes tipo 2, de hecho), de que planeara su jubilación. Debido quizá en parte a las tensiones provocadas por la hermandad médica, Flexner decidió deshacerse también de los investigadores del laboratorio de Meltzer. Meltzer escribió varias cartas explicando con urgencia que sus asociados debían permanecer en el instituto, incluyendo a Kleiner, pero Flexner se negó. En una nota a Meltzer escrita ese mismo año fue muy claro en cuanto a sus sentimientos sobre Kleiner. “Su trabajo no es esencial ni para ti ni para el programa de guerra del instituto”, escribió, y agregó: “Creo que lo mejor para Kleiner sería dedicarse a la docencia y quizá este sea el momento de hacerlo. No es un hombre con el que el instituto quiera relacionarse deforma permanente”.
Hacia finales de 1918 le notificaron a Kleiner que su estancia en el instituto terminaría en junio del próximo año, lo que supuso una crisis potencial para él. No tenía ningún otro ingreso y mantenía no sólo a su esposa y a su hija pequeña, sino también a su suegra viuda. Al acercarse la fecha, no lograba colocarse en otro lado y en una carta desesperada escrita el 25 de junio le suplicó a la administración un salario de verano mientras encontraba otro trabajo. Flexner accedió y Kleiner se sintió muy agradecido. En ningún momento ni él ni Flexner ni Meltzer mencionaron su investigación ni la evidente importancia de la misma (a pesar de los múltiples artículos de prensa que habían destacado sus implicaciones terapéuticas).
Kleiner permaneció en el instituto hasta septiembre y, justo antes de salir, presentó un último trabajo sobre sus investigaciones. Publicado en el otoño de 1919, otra vez con Kleiner como único autor, el texto era algo impresionante, incluso podría llamarse una obra maestra. En un tiempo en el que la mayoría de los trabajos científicos reportaban sus datos mediante anécdotas, de una forma que hoy sería considerada inapropiada o incluso chapucera, Kleiner mostraba, mediante estándares de evidencia precisos, y tras pruebas en grandes grupos de animales, que el páncreas (pero no otros tejidos) fabricaban una hormona que regulaba la glucosa en la sangre. Y en lugar de extenderse en cómo estos hallazgos respondían la pregunta esotérica de por qué la glucosa era retenida en la sangre de los diabéticos, Kleiner iba al centro del problema médico con un enfoque que no era tan evidente en sus trabajos anteriores. Constantemente repetía las implicaciones clínicas de sus descubrimientos, con el argumento de que “sugieren una posible aplicación terapéutica”, y especulaba sobre si un extracto del páncreas de otra especie surtiría el mismo efecto, con lo que predijo el uso de extractos preparados con animales (vacas y, en el caso del equipo canadiense, cerdos).5 Kleiner concluía diciendo que “el o los agentes efectivos, su purificación, concentración e identificación, sugieren avances prometedores en trabajos futuros”. Vaya que lo fueron.
Si Flexner fue la razón por la cual el trabajo de Kleiner se detuvo, la pregunta obvia es por qué. Por qué alguien tan dotado y perceptivo, reconocido universalmente como un juez astuto del talento y la ciencia seria, no supo apreciar el descubrimiento histórico que estaba al alcance de Kleiner.
El propio Flexner era una especie de misterio para muchos de sus colegas de facultad. De baja estatura, intenso, en sus cincuenta y tantos, para unos era intimidante; para otros, comprensivo, y taciturno para todos. Era amigo y protegido de toda la vida de William Welch, en cuyo laboratorio se había entrenado antes de que Welch se convirtiera en decano de la escuela de medicina de Johns Hopkins (y con el tiempo, para muchos, en la persona más influyente en la historia de la medicina estadunidense). Flexner había logrado convertirse en un eminente bacteriólogo por derecho propio; entre otras cosas, desarrolló un tratamiento efectivo contra la meningitis; identificó a la Shigella flexneri como la causa de la disentería, y demostró que la polio era una enfermedad viral. Tenía 38 años cuando Welch, el primer presidente de la Junta de Directores Científicos del Instituto Rockefeller, lo convenció para dirigir sus laboratorios.
La concentración de Flexner en las enfermedades infecciosas bien pudo contribuir a la falta de atención en el trabajo de Kleiner. La diabetes pudo parecerle una enfermedad de boutique que afectaba a pacientes cuya muerte no era más trágica que la de los muchos más que morían de neumonía, meningitis o difteria. Y la urgencia que rodeaba a esas enfermedades quizá ocupó sus pensamientos tras su participación en el trabajo del instituto durante la guerra, que además había sido muy exitoso. Las enfermedades causaron la mitad de las bajas militares durante la Primera Guerra Mundial, un promedio considerablemente más bajo respecto a los conflictos anteriores. (Este cambio puede atribuirse parcialmente a la efectividad mortal de las nuevas máquinas de guerra, pero la vasta maquinaria médica desplegada por los Aliados, de la cual el instituto había sido parte fundamental, también supuso una diferencia mayúscula). Incluso con la guerra ya finalizada, la epidemia de gripe española, que se había agudizado durante más de un año, estaba intensificando las preocupaciones en torno a las enfermedades infecciosas.6
El compromiso de Flexner con el programa de guerra del instituto también influenció su opinión sobre Meltzer, el patrón fervientemente antibélico de Kleiner y, por extensión, quizá, sobre los miembros de su laboratorio. La Hermandad Médica atrajo la ira de gente que ejercía poder sobre Flexner, incluyendo a un consejero cercano a los Rockefeller y al encargado de negocios del instituto: ambos escribieron a Meltzer —como lo hizo Flexner— para reprenderlo por permitir que su activismo lo distrajera de sus investigaciones y de su colaboración en la guerra.7 Quizá Kleiner fue víctima de ese fuego cruzado institucional.
Pero más allá de los problemas que pudo haber tenido con Meltzer, parece que Flexner tenía una opinión personal pobre sobre Kleiner, como deja verlo la nota de 1918 dirigida a Meltzer. El gran talento científico de Kleiner es evidente en sus publicaciones, sobre todo en la de 1919, pero tal vez su calidad se vio opacada por su falta de asertividad. Y parece probable que las reticencias personales descritas por sus nietos y otras personas pudieron ensombrecer su carácter brillante de forma similar. (Como dice Meltzer en una carta de 1918, “Kleiner tiene que pagar el precio por ser un caballero y por su retraída disposición”). Parece que a Flexner le atraían las estrellas consagradas y que su idea para el instituto era encontrarlas y ficharlas.8
En cualquier caso, mientras sus días en el instituto se acercaban a su fin, Kleiner se sentía afortunado de haber recibido una invitación para dar clases de química fisiológica en el Colegio Homeopático de Nueva York, a pesar de la considerable baja de escalafón que eso suponía respecto al prestigioso mundo del instituto. En tanto la homeopatía era entonces ampliamente considerada como una alternativa a la medicina basada en la investigación, también muchos la consideraban una seudociencia, incluyendo a los miembros del instituto a los que estaba a punto de abandonar. Además, dada la falta de financiamiento público de la época y la excepcionalidad del financiamiento privado, sabía que no tendría oportunidad de continuar con su trabajo.
Muy pronto Kleiner se vio ocupado en las labores administrativas del colegio y para principios de los veinte fungía ya como decano, aunque seguía realizando investigaciones sobre la diabetes. En 1921 acudió a una reunión en la Sociedad Americana de Fisiología, donde estuvo en una conferencia de Frederick Banting, un cirujano canadiense, y John Macleod, un médico escocés que supervisaba el laboratorio de la Universidad de Toronto donde Banting trabajaba. Banting balbuceó un recuento de sus esfuerzos recientes, junto con un estudiante llamado Charles Best, para repetir el descubrimiento de Kleiner de que el páncreas constituía un factor clave en la supresión de la diabetes.
Banting, por entonces en sus treintas, había servido como médico militar en Francia, y tras la guerra había montado un consultorio en Londres, Ontario, que no logró despegar. Pero tenía una idea de la relación entre la diabetes y el páncreas tras haber leído un artículo en una revista especializada, y lo había compartido con varios colegas, uno de los cuales lo mandó con Macleod. Este estuvo dispuesto a darle una oportunidad, otorgarle un espacio y recursos, y asignarle a Best para que trabajara con él. Los primeros resultados se presentaron en la conferencia de New Haven y luego se publicaron en 1922, en un trabajo en el que concluían que los extractos pancreáticos “tienen, de hecho, un efecto reductor en el azúcar de la sangre, lo que confirma la teoría de Kleiner”.
Por esta época James Collip, un joven bioquímico de Toronto que había seguido los avances de Banting y Best, le había asegurado a un amigo que le llevaría dos semanas purificar la hormona cuya existencia había sido demostraba por ellos (y antes por Kleiner). Poco después, Banting invitó a Collip a unirse al equipo y, en cuestión de semanas, Collip diseñó un esquema de purificación. Banting se apresuró y probó el extracto en Leonard Thompson, un chico de 14 años terriblemente enfermo de diabetes. Aunque había al parecer un resultado positivo en los niveles de glucosa, el material tenía aún muchas impurezas y Thompson desarrolló un absceso. Collip refinó el procedimiento y, en menos de dos semanas, el chico fue inyectado de nuevo, esta vez exitosamente. Poco después, ese material puro, bautizado como insulina, les fue administrado a otros seis pacientes y, en marzo de 1922, el equipo reportó que todos habían mejorado de manera dramática. Distribuyeron la insulina en muchas clínicas de diabetes por todo el país y todas repitieron los resultados. Para octubre de ese año, periódicos de todo el mundo estaban pregonando el descubrimiento. En 1923 el grupo metió una solicitud para patentar la insulina, misma que le fue otorgada de manera inmediata a la Universidad de Toronto; la universidad le otorgó la licencia de producción a la empresa Eli Lilly, que continúa comercializándola en Estados Unidos. Ese mismo año Banting y Macleod obtuvieron el Premio Nobel. El intervalo entre el descubrimiento y el premio sigue siendo uno de los más cortos de la historia.
Kleiner nunca se quejó en público, ni en privado según su familia, por la oportunidad perdida. Pero cuando se enteró de que la insulina había sido patentada, se puso “furioso”, dijo su nieto, Andrew Glantz, ya que pensaba que el descubrimiento del que él había formado parte debía ser “para el bien de la humanidad” y temía que no estuviese del todo disponible para aquellos que lo necesitaban.9 Le escribió una incisiva carta a Flexner en la que se oponía a la patente, pero abandonó el caso cuando éste le recomendó que “lo mejor sería no insistir en el asunto”.
Kleiner permaneció en el Colegio Homeopático de Nueva York el resto de su carrera y al fin eliminó la homeopatía del plan de estudios. Poco después del descubrimiento de la insulina, renunció como decano y luego escribió un importante libro de texto sobre bioquímica.
Si le hubieran dado la oportunidad de continuar con sus investigaciones, como Banting se la dio a Macleod, ¿habría llegado a descubrir la insulina? No hay manera de saberlo, pero no parece improbable. Había articulado con claridad el potencial terapéutico de sus investigaciones en el trabajo publicado en 1919, en el que también hizo referencia a los esfuerzos previos de otros para purificar el factor empleando alcohol, método que Collip utilizó exitosamente tres años después. Dada la formación bioquímica de Kleiner en Yale, es de suponerse que contaba con el conocimiento necesario para hacerlo.
No hay duda de que Flexner cometió un grave error al impedir que Kleiner siguiera su trabajo que pudo llevar al descubrimiento de la insulina dos años antes, lo que hubiese salvado la vida de varios miles de niños diabéticos (además de asociar al instituto con un descubrimiento de clase mundial). Por mucho que la guerra lo acaparara todo y por muy urgente que resultaba seguir estudiando las enfermedades infecciosas, bien pudo haber decidido que el trabajo de Kleiner tenía la importancia suficiente como para apoyarlo durante y después de la guerra, con un costo mínimo para el instituto. Pero en lugar de eso, las exigencias de la guerra, y las que provocó la pandemia de gripe española, lo orillaron a tomar una perspectiva que iba contra la visión original del instituto: darles a los científicos talentosos la oportunidad de perseguir sus intereses, fueran estos predominantes o no, y sin importar a dónde podían llegar (o no) sus investigaciones. Es tal enfoque, más que uno prescriptivo, el que ha dirigido el extraordinario progreso de la ciencia y la medicina durante los últimos 150 años.
De hecho, esa misma fórmula sentó las bases de los avances en el tratamiento de enfermedades infecciosas en los que Gorgas, Welch, Flexner y otros se apoyaron en tiempos de la guerra. Avances, como los tratamientos basados en el antisuero de Von Behring o la posterior introducción de los antibióticos, no habrían sido posibles sin el trabajo más libre que los precedió, trabajo financiado en gran medida por gobiernos europeos e impulsado por la curiosidad de científicos como Koch en Berlín, Pasteur en París y otros, muchos de los cuales quizá ni siquiera estaban pensando en enfermedades infecciosas cuando comenzaron sus investigaciones.
Los descubrimientos son una cosa delicada. Para lograr uno, un científico debe tener la familiaridad suficiente con el trabajo previo como para formular una pregunta importante que no sea ni muy fácil ni muy difícil de contestar. (Si es muy fácil, alguien más la resolverá. Si es muy difícil, nadie va a hacerlo). Pero formular la pregunta correcta y tener los conocimientos necesarios no es suficiente. Los científicos también necesitan recursos para realizar su trabajo con libertad y perseguir sin interrupciones su curiosidad adonde sea que ésta los lleve.
Lo que al parecer perdió de vista Flexner, al menos en este caso, fue el inestimable valor de perseguir el conocimiento por su propio valor. La labor científica es una curva de aprendizaje, una serie de escaños en un camino que lleva a un conocimiento más profundo de lo desconocido, y los avances sólo llegan gracias al cuerpo de conocimiento construido con anterioridad por las observaciones precedentes.
Esto resulta muy claro en el caso de la insulina. El hito canadiense fue el más fácil de reconocer (ciertamente para el público), pero su descubrimiento dependió del trabajo de muchos predecesores además de Mikowski y Kleiner.10
Y la curva no terminó en Toronto. Nuevos descubrimientos sobre la insulina y su acción han ayudado a entender desde entonces las diferentes causas de la diabetes 1 y 2, y han llevado a nuevos tratamientos suplementarios o, en el caso de la segunda, incluso a reemplazar la insulina, que puede salvar la vida en el corto plazo pero cuya eficacia es limitada al prevenir las consecuencias a largo plazo.
Hay curvas similares en todas las áreas de la ciencia y el índice de su avance se relaciona directamente con el nivel de inversión. En 1810 Wilhem von Humboldt, un oficial prusiano consternado por la incapacidad de su gobierno para repeler la invasión napoleónica, diseñó un esquema radical para el avance alemán que requería que el gobierno financiara la investigación científica en las universidades en lugar de hacerlo sólo en un puñado de pequeñas instituciones. Era un plan brillante, pero ni siquiera Humboldt pudo imaginar el increíble progreso que ese plan provocaría durante el próximo siglo. Además de convertir a Alemania en un Estado europeo de primera en materia científica y económica, y en una potencia militar, y de crear industrias completamente nuevas, revolucionó la ciencia médica.
Desde la Segunda Guerra Mundial algo similar ha ocurrido en Estados Unidos. Generosos financiamientos federales para investigación básica, que son en parte resultado de las políticas implementadas por recomendación de Vannevar Bush, cabeza de la Oficina de Investigación y Desarrollo Científico durante la guerra, han impulsado otra revolución científica. Esto ha dado pie a avances como la tecnología de recombinación del ADN, la secuenciación genética de genomas enteros, la implementación de nuevas terapias, muchas exitosas, para combatir el cáncer; la creación de nuevos métodos para controlar las enfermedades cardiacas y manejarlas cuando se manifiestan; el diseño de tratamientos mejorados para combatir enfermedades virales y bacterianas, incluyendo VIH y hepatitis; la elaboración de tratamientos para enfermedades raras, y tantos innumerables logros. Otras ramas de la ciencia han creado procedimientos de diagnóstico no invasivo que permiten acceder a lo más profundo del cuerpo humano. Cada uno de estos logros es producto de su propia curva, y en la mayoría de los casos todos fueron posibles gracias a una serie de investigaciones arcanas llevadas a cabo por científicos guiados por la curiosidad. Al igual que Von Humboldt, era imposible que Bush pudiera vislumbrar claramente a dónde llevaría el vasto programa que defendió, pero entendía que eso no era necesario.11
Esto no es un argumento en contra de lo que comúnmente se conoce en medicina como investigación aplicada o “traslacional”, enfocada a un problema particular. El objetivo específico tanto de Gorgas como de Flexner —el de trasladar los descubrimientos de Pasteur, Koch, Von Behring y otros al mejoramiento de la calidad médica de las tropas estadunidenses— fue crucial para el avance de la guerra y de la medicina. Pero enfocarse demasiado en nociones tradicionales sobre lo que es importante o útil en un momento dado, conlleva el riesgo de que los descubrimientos que luego posibilitan la investigación traslacional nunca se realicen.12 También presupone que hoy sabemos lo que será importante en el futuro. Las enfermedades infecciosas eran una prioridad para Flexner y es muy probable que hubiese entrado en shock al saber que la diabetes, una enfermedad boutique en su día, se ha convertido desde entonces en un problema de salud masivo a nivel mundial.
Aun así, es fácil entender el apremiante interés de Flexner ante las catástrofes que se desplegaban frente a él, y mientras que los grandes descubrimientos parecen obvios a toro pasado, resulta considerablemente más difícil ubicarlos en el momento. Identificar a la persona que los llevará a cabo es igualmente complicado.
Las cualidades requeridas para tener éxito en el ámbito científico son muy variadas. Algunos científicos persiguen una meta particular de manera obsesiva, como Von Behring lo hizo con el antisuero, mientras que otros son experimentalistas dotados que pueden discernir y eventualmente explicar lo inesperado, como Minkowski o Pasteur. Algunos son intensa y aparentemente seguros, como Flexner, mientras que otros son más tímidos y fáciles de ignorar, como Kleiner.
Lo más parecido a una característica indispensable es la pasión por el trabajo y un interés casi obsesivo por llegar más allá, como en el caso de Banting. Quizá en este aspecto Kleiner se quedó corto. ¿Debió pelear más para convencer a Flexner de darle la oportunidad de terminar su investigación, como seguramente Banting hubiera hecho? (Para muchos científicos perder la oportunidad de realizar un gran descubrimiento es su peor pesadilla, y puedo decir con certeza que, bajo circunstancias similares, ni yo ni la mayoría de los científicos hubiera mantenido la aparente ecuanimidad de Kleiner ante la oportunidad que perdió). Quizá pensó que Flexner había decidido su destino y que el brillante ensayo que publicó en 1919 era lo más lejos que podía llegar. De cualquier manera, siguió llevando una vida plena, según dicen, quizá satisfecho con su contribución, incluso si en realidad pocos la apreciaron.
Si en algún momento sintió que formó parte medular de la historia de la insulina, no estaba solo. Donald van Slyke, uno de los padres de la química clínica y antiguo colega de Kleiner en el instituto, le escribió a propósito de este asunto en su cumpleaños 75. En su carta recordaba el momento en el que Kleiner “señaló claramente las posibles aplicaciones terapéuticas del extracto pancreático para la diabetes humana”.
“Después de su trabajo publicado en 1919 en el Journal of Biological Chemistry uno podría decir que los siguientes pasos… eran inevitables”, continúa Van Slyke. “El honor de trazar el camino sigue siendo completamente suyo”.
Jeffrey Friedman
Profesor de genética molecular en el Instituto Médico Howard Huges de la Universidad Rockefeller.
Traducción de César Blanco.
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1 Empecé mi investigación buscando correspondencia y notas en los archivos de la Universidad Rockefeller, luego me expandí para incluir los materiales albergados en Yale, Johns Hopkins y la American Phisiological Society de Filadelfia, así como conversaciones con familiares de Kleiner. Publiqué una primera consideración de los aspectos científicos de la historia de Kleiner en la revista Nature Medicine en 2010.
2 En 1913 Frederick Mason Allen, una autoridad en la materia que también trabajaba en el instituto, desarrolló un tratamiento para la diabetes infantil que era un poco mejor que la enfermedad: una dieta de inanición. Allen demostró que la muerte podía ser retrasada si se restringía la ingesta calórica, y muchos pacientes lograron aguantar lo suficiente para recibir la insulina cuando estuvo disponible.
3 Minkowski, que trataba de evaluar el papel del páncreas en la digestión, observó que el perro orinaba constantemente después de la cirugía, y concluyó que había desarrollado diabetes.
4 “La pesadilla de Gorgas era que una epidemia barriera todos los campamentos”, escribió John M. Barry en La gran influenza, su historia definitiva sobre la pandemia de gripe española. El libro también relata la forma en que el Instituto Rockefeller ayudó a Gorgas a establecer métodos modernos para tratar enfermedades infecciosas entre las tropas.
5 Los animales fueron la fuente de insulina hasta 1980, cuando la tecnología de recombinación de ADN permitió a los científicos sintetizar insulina humana en laboratorio.
6 La epidemia había explotado a nivel mundial justo del modo en que Gorgas había temido: con soldados que la diseminaban cuando regresaban a casa. Se calcula que al menos 50 millones de personas murieron antes de su erradicación en 1920.
7 A Flexner también pudo preocuparle la ola de antisemitismo y xenofobia que se había levantado en Estados Unidos durante la guerra y que aún seguía en pie. Meltzer, un inmigrante judío que había trabajado en Alemania, fue acusado de progermanismo a causa de su hermandad antibélica, como reportó un artículo de 1916 aparecido en The New York Times. El propio Flexner era judío y había sido víctima de antisemitismo durante su paso por la Universidad de Pensilvania. Debió tener presente que el instituto —cuya facultad incluía a muchos inmigrantes y judíos, y cuyos fondos dependían por completo de un solo mecenas— podía sufrir si de pronto era visto como “demasiado extranjero” o “demasiado judío”.
8 Resulta interesante notar que el contexto de ambos hombres no era muy distinto. Al igual que Kleiner, Flexner venía de un entorno modesto y de raíces judías inmigrantes: era el hijo mayor de judíos provenientes de Bohemia establecidos en Louisville, Kentucky, donde su padre, otrora maestro, vendía mercancías en una carreta tirada por una mula. Pero a diferencia del joven y diligente Kleiner, Flexner era un chico difícil y conflictivo. Su hermano menor, Abraham, diría después que a pesar de su carácter extrovertido, su hermano nunca había dejado atrás sus inseguridades.
9 La preocupación de Kleiner de que la patente privaría a los pacientes sin recursos del nuevo tratamiento fue apaciguada unos meses después, cuando John D. Rockefeller Jr. asignó un presupuesto de 150 000 dólares, una suma descomunal para la época, para comprar insulina para todos aquellos que no pudieran pagarla. Rockefeller respondía a una carta escrita a mano por W. J. Kerns, un cartero de Brooklyn cuya hija había sido salvada por la nueva droga milagrosa. Kerns le escribió a Rockefeller para sugerirle que él podía asegurarse de que otros padres con menos recursos pudieran beneficiarse del nuevo tratamiento. (En un extraño giro, Rockefeller designó a Flexner para supervisar el empleo del “fondo para la insulina”). Sin embargo, casi un siglo después, Eli Lilly y los otros dos grandes productores de insulina, Novo Nordisk y Sanofi, reciben críticas por sus extremas alzas de precio en los últimos años, mismas que dejan a muchos pacientes sin poder pagar el tratamiento.
10 Esto incluye, entre otros, el trabajo realizado hace miles de años por médicos de Egipto e India, que identificaron síntomas de la diabetes que incluye la dulzura en la orina; el del médico experimental Matthew Dobson, que en 1772 concluyó que esa dulzura era causada por el azúcar; a Paul Langerhans, un patólogo que en 1869 identificó pequeños grupos de células en el páncreas, más tarde bautizadas como islotes de Langerhans, que eventualmente serían reconocidos como la fuente de la insulina; y al médico Eugene Opie, que mostró en 1910 que en los pacientes con diabetes ocurrían cambios patológicos en estas estructuras.
11 Esta forma de entender el progreso ayuda a explicar por qué casi todos los grandes descubrimientos se han dado (o podrían haberse dado) gracias al trabajo de más de un grupo de manera simultánea. En 1922, William Ogburn y Dorothy Thomas hicieron una lista de los más grandes descubrimientos hasta el momento, en la subrayaban que todos habían sido hechos por más de una persona al mismo tiempo. Robert Merton, quizá el mejor sociólogo de la ciencia, fue más allá al argumentar que “todos los descubrimientos científicos son en principio múltiples” porque el conocimiento acumulado es la base de los avances. Por lo tanto, aunque Kleiner no tuvo la oportunidad de descubrir la insulina, sólo unos años lo separan del grupo de Toronto. Y en 1921, Nicolae Paulescu, un rumano, estaba luchando por purificar la insulina en el mismo momento que el equipo canadiense. De modo que si ellos no lo hubieran conseguido, probablemente lo hubiera hecho Paulescu o alguien más.
12 En un artículo de 1939 escrito para Harper’s Magazine, Abraham Flexner dijo lo mismo al resaltar que “muchos de los descubrimientos verdaderamente importantes” han sido hechos “por hombres y mujeres impulsados no sólo por las ganas de ser útiles sino por el mero deseo de satisfacer su curiosidad”.
